Los autores coinciden en que este apellido deriva del nombre medieval Leopardus, vinculado al animal leopardo, que en la tradición antigua era considerado un híbrido de león y pantera. E. De Felice señala que la base etimológica remite al latín tardío y medieval leopardus, tomado del griego y bizantino leopardos, a su vez compuesto de léon ("león") y párdos ("pantera").

De Felice agrega que, probablemente durante el alto Medievo, esta voz se cruzó con un nombre personal de origen germánico longobardo y franco, formado por los elementos leubha- (en alemán lieb: "amado, querido") y hardhu- ("fuerte, valeroso"), documentado desde mediados del siglo VIII en formas como Leopardus, Lopardus, Liupard, Lupard y Lepard.

E. Rossoni aporta un testimonio documental concreto: en Pisa, en el año 1400, se registra la forma Leopardus condam domini Iacobi del Fornaio, y menciona además un ejemplo anterior procedente de una lápida romana. Rossoni también señala la presencia dispersa del apellido en toda la Italia peninsular, con mayor concentración en Roma, mientras que la variante Leopardo aparece de forma mucho más reducida en zonas de Roma, Napoli y Taranto.