Los autores coinciden en que este apellido deriva del topónimo Mandello del Lario, localidad situada en la zona de Lecco, en la región de Lombardia. E. Rossoni señala que el apellido parece ser originario del área de Como y que su mayor concentración se registra en las provincias de Bergamo, Milano y Como.

Se considera que los Mandelli constituyeron una noble familia milanesa con presencia documentada desde la época comunal, período en el que figuraron como cónsules y como podestà. Algunos de sus miembros fueron hechos prisioneros por Federico II en la batalla de Cortenova (1237) y trasladados al reino de Napoli. La familia aparece incluida en la Matricola Nobilium Familiarum de Milano de 1377, registro que otorgaba a sus integrantes el derecho a ser elegidos canónigos del Duomo de esa ciudad.