Los autores coinciden en que este apellido deriva del topónimo Perugia, ciudad de la región de Umbria. E. De Felice y E. Rossoni señalan que proviene del nombre medieval Perusinus, hipocorístico de Perusius, usado como gentilicio para referirse a los habitantes y oriundos de Perugia y su territorio. El sufijo -ini, característico de la onomástica del centro de Italia, combina un valor gentilicio —"el de Perugia"— con un valor patronímico —"de la familia de los Perugini"—, dando lugar al sentido de "descendiente de la familia oriunda de Perugia".

En cuanto a la distribución geográfica, De Felice y Rossoni indican que el apellido se concentra en el centro de Italia, especialmente en Umbria, Toscana y Lazio, con presencias también en Marche, Emilia-Romagna y el norte del país. En línea con esto, se considera que Perugini es la forma más extendida del grupo, con presencia en Romagna, Toscana, Marche, Umbria y Lazio.

El conjunto de variantes relacionadas —Peruggini, Perugina, Perugino, Perugi, Peruselli, Perusi, Perusini, Perusino— comparte la misma base toponímica, aunque algunas podrían derivar también del nombre medieval Perusius o de formas hipocorísticas como Perusinus. Se registra que Peruggini es típico de Napoli; Perugino aparece en Campania, Calabria y Puglia; Perusi se localiza en la zona de Verona; y Perusini parece propio del Friuli, en particular de la zona de Udine.