Los autores coinciden en que este apellido tiene como base el nombre de pila Sisto, variante de Sesto, que continúa el latín tardío Sixtus y Sistus. A. Bongioanni advierte que la equivalencia entre Sisto y Sesto es dudosa, dado que los tres papas santificados con este nombre eran de origen griego, lo que hace probable que la forma derive del griego Xystos ("pulido, liso") antes que del numeral latino sextus ("sexto").

Ambos autores señalan que el nombre se consolidó en los ambientes cristianos por el prestigio de varios papas, santos y mártires. En cuanto a su distribución, se registra en toda Italia, con mayor frecuencia en el sur, especialmente en Puglia, y en el centro del país. La variante Sisti se documenta en el centro-norte, mientras que Sist aparece en Venezia Giulia.