E. Rossoni señala que el apellido derivaría del nombre latino tardío Guiso (en su forma extendida Guisone), documentado en el Codex Cavensis bajo el año 956 y en un acto de compraventa de 1025. Según otra hipótesis que Rossoni también recoge, las formas guisu, ghisu y gìsu significan "yeso" y proceden del vocablo catalán guix, antes que del latín gypsum o del griego gypsos. Rossoni precisa que el apellido es típico de Sardegna, en particular de la zona de Nuoro, mientras que la variante Guisu, muy rara, se localiza en Sassari y su zona.

V. Blunda, en cambio, lo presenta como un apellido propio de Sicilia, y le atribuye raíz germánica: derivaría del nombre personal Wiso, forma hipocorística construida sobre la raíz wis —"sabio, prudente, conocedor"—, la misma que dio el alemán moderno weise y el inglés wise. En la antroponimia germánica antigua, esta cualidad de sabiduría práctica se consideraba complementaria del valor guerrero, propia del jefe maduro capaz de deliberación reflexiva.

Las dos propuestas son incompatibles en cuanto a origen geográfico y étimo: Rossoni apunta a Sardegna y a bases latinas o catalanas, mientras que Blunda remite a Sicilia y a la tradición antroponímica germánica. El apellido presenta, por tanto, troncos de origen independientes (ceppi) cuya relación no ha sido establecida.