E. De Felice señala que el apellido deriva de apodos formados a partir de las voces manco o mancu / mankú, y mancuso o mancusu / mankósu, equivalentes en el sur de Italia y en Sardegna al español "zurdo". Agrega que Mancusi o Mancuso, en Campania y en la Sicilia oriental, puede reflejar también los topónimos Mancusi, en la zona de Benevento, y Mancusa, en la zona de Messina.

E. Rossoni confirma el origen en el rasgo del antepasado de ser zurdo y aporta documentación temprana: en la segunda mitad del siglo XIII, en Afragola, un acto judicial menciona a Jacobus Manconus y Petrucius Manconus, lo que constituye una de las primeras huellas conocidas de su transformación en apellido. Rossoni precisa además la distribución geográfica de las variantes: Manco presenta zonas en el área de Napoli y en el área salentina —la zona más meridional de la región de Puglia, en el sur de Italia—; Mancone aparece en las áreas de Frosinone, Napoli y Puglia; Manconi es característico de Sardegna; y Mancon, de presencia escasa, se localiza en Veneto.