Los autores coinciden en que este apellido es de origen toponímico, derivado de Melzo, localidad de la provincia de Milano. E. De Felice señala escuetamente esa derivación, mientras que E. Rossoni precisa que el apellido es propio de la zona de Milano y que su distribución apunta de manera consistente a esa misma procedencia geográfica.

Melzo podría estar vinculada con la antigua ciudad etrusca de Melpum, aunque esta hipótesis no es desarrollada por los demás autores. También señala que, desde el siglo XIII, quienes llevaron este apellido ocuparon cargos relevantes en Milano como nobles, mercaderes y funcionarios públicos.