De origen albanés, estos apellidos son distintas adaptaciones italianas del apellido albanés Muzaka —con variante Muzhaka—, una de las familias nobles más poderosas y antiguas de Albania. En la historia albanesa, los nobles Musacchio gozaron de fama y prestigio desde el siglo XIII, cuando Andrea Musacchio fue primero Señor de Berat y luego Mariscal de Albania. El origen del apellido no es del todo claro: según una hipótesis, derivaría de Molassaqje, término albanés que designa al pueblo de los molosos —antigua tribu griega del norte del Epiro—. Otra hipótesis señala una derivación del topónimo albanés Myzeqe, llanura del centro de Albania. Cabe señalar que no todas las familias de este apellido descienden necesariamente de la nobleza albanesa.