Podrían derivar de la Gens romana Mucia, o de apodos basados en el vocablo latino muscus, que significa 'musgo'. También es posible una derivación del término dialectal napolitano y de Puglia muscio —lento, flácido— o del término salentino musciu —gato— y sus derivados. Musco tiene documentación de familias nobles en Lecce desde el siglo XVI y en Barletta, donde figura entre las familias patricias con origen en Amalfi. Notable es el actor cómico de la zona de Catania Angelo Musco (1872-1937).