Podrían derivar del topónimo Mussomeli, en la zona de Caltanissetta, modificado por el dialecto, aunque es más probable una derivación del árabe Mussum —'musulmán'— o Mussamil —'absorto', 'extasiado'—. El apellido está documentado en Acireale desde 1500 en la forma latina Musumechi. Una hipótesis adicional señala que el apellido podría tener origen en un nombre de pila armenio —Mushel— que habría pasado por formas griegas e italianas sucesivas hasta llegar a Musumeci; según esta teoría, el ancestro siciliano habría derrotado a los árabes en Caltavuturo en el año 881-882.