Los autores coinciden en que este apellido puede derivar del nombre personal Sesto (forma femenina Sesta), vinculado al antiguo prenombre latino Sextus, "sexto", atribuido al sexto hijo de una familia. También puede proceder de topónimos que contienen la raíz Sesto, frecuentes en toda Italia, especialmente en el norte y el centro, originalmente usados para designar localidades situadas en la sexta milla de un centro mayor.

E. De Felice señala que de estos topónimos habrían surgido, como formas gentilicias, variantes como Sestani o Sestan, propias del noreste de Italia, en las regiones de Veneto, Friuli-Venezia Giulia y Trentino-Alto Adige, y que la variante Sestini se vincula con la zona de Toscana.

E. Rossoni precisa que entre los topónimos de origen posible se destacan Sestino, en la zona de Arezzo; Sesto San Giovanni, en la zona de Milano; y Sestu, en la zona de Cagliari. Indica que Sesti presenta zonas en Lombardia, en Toscana —en las áreas de Firenze y Arezzo— y en Calabria, en la zona de Cosenza. Agrega que Sestini es típicamente toscano, con presencia en las zonas de Firenze, Arezzo y Siena, mientras que Sestu, de carácter sardo, se concentra en el sur de Sardegna.