Los autores coinciden en que este apellido tiene dos hipótesis principales de origen. La primera lo vincula con el término griego despotes, con el significado de "señor de la casa" o "dueño", del cual Spoto sería una forma aferética, es decir, surgida por la caída de la sílaba inicial. La segunda hipótesis propone un origen toponímico, derivado del nombre de una localidad.

E. Rossoni señala que el apellido tiene una clara raigambre nobiliaria y que el escritor siciliano Luigi Pirandello lo utilizó en su novela I vecchi e i giovani como apellido de una familia de pretensiones nobles. Apunta también que el topónimo de referencia se encontraría en la provincia de Agrigento.

F. Miranda, siguiendo a Vezzelli, precisa que ese topónimo corresponde a la Masseria Spoto, fracción del municipio de Sant'Angelo Muxaro, en la provincia de Agrigento. Miranda destaca que se trata de un apellido típicamente siciliano, muy difundido en la zona de Agrigento —en localidades como Agrigento, Porto Empedocle, Canicattì y Alessandria della Rocca, entre otras—, en la zona de Catania —con presencia en Catania, Acireale, Paternò, Aci Catena y Aci Castello, entre otras—, en la zona de Messina —Milazzo, Messina y Pace del Mela—, en la zona de Palermo —Palermo, Termini Imerese y Bagheria, entre otras—, y con presencia conocida también en las zonas de Siracusa y Caltanissetta. Miranda agrega que algunas familias con este apellido están atestiguadas además en Lombardia, Piemonte, Toscana, Lazio, Emilia-Romagna, Liguria, Campania, Puglia, Calabria y Veneto.