Los autores coinciden en que este apellido —y sus variantes Isacchi, Isacchini— deriva del nombre de pila hebreo Yiṣḥāq (Isaac), cuyo significado es "la sonrisa de Dios". A. Bongioanni precisa que el nombre puede interpretarse también como "aquel ante quien Dios sonríe", y señala que la Iglesia celebra hasta doce santos de este nombre, principalmente orientales, con festividad el 25 de marzo.

E. Rossoni indica que las formas derivan, directamente o mediante diminutivos, del nombre italiano Isacco, hoy caído en desuso, y no descarta un origen hebreo directo en algunos casos. Según Rossoni, la variante Isacchi aparece principalmente en la zona que comprende las provincias de Bergamo, Como y Lecco —con presencia puntual en localidades como Barzago, Valmadrera, Cisano Bergamasco y Suisio—, además de una zona en Montepulciano, en la provincia de Siena, y otra entre las provincias de Viterbo y Roma.

Rossoni también documenta Isacchini como variante poco frecuente, localizada en Pozzolengo, en la zona de Brescia, y en Guidonia Montecelio, en la zona de Roma. La forma Isacco como apellido aparece en Rogeno, en la zona de Lecco, en la zona de Caserta y en Taurisano, en la zona de Lecce. Bongioanni advierte además que en apellidos como Sacchi y sus derivados (Sacchetti, Sacchini, Sacconi) debe considerarse también la influencia de Giacomo como étimo alternativo.