Los autores coinciden en que este apellido deriva del latín lupus ("lobo"), con raíces que se refuerzan mutuamente a lo largo de la historia. F. Miranda señala que el apellido continúa el cognomen latino tardío Lupus y se consolida en la Alta Edad Media por influencia de los nombres germánicos con raíz wolff y del longobardo Lupo o Lupone, usados para identificar a hombres fuertes, ya que el lobo era símbolo de fuerza. A. Bongioanni añade que en la onomástica romana el lobo era un animal casi sagrado por ser la loba nodriza de Roma, y que en la tradición germánica el lobo (wulf) ocupaba un lugar central como símbolo de valor. G. P. Holmes coincide en destacar ambas tradiciones, la romana y la germánica.

Bongioanni propone además una tercera etimología: el longobardo Lupo o Lubo derivaría de la raíz luba o liuba, con el significado de "amar" y "amor". Señala también la existencia de un San Lupo, obispo de Bergamo, fallecido en el año 300 y celebrado el 9 de junio, cuya devoción pudo reforzar la difusión del nombre. Entre las formas derivadas menciona Lupi, Lupati, Lupini, Luporini, Lovati, Lubatti, Luotto y Lovera, entre otros.

Miranda indica que el apellido presenta múltiples troncos de origen independientes (ceppi), surgidos en distintas regiones sin relación directa entre sí. Es conocido en toda Italia, con presencia especialmente marcada en Sicilia, Puglia y Lombardia, y también frecuente en Piemonte, Campania, Lazio, Toscana, Calabria, Liguria y Basilicata. Entre las variantes que registra figuran Lupis, Luppis, Lupelli, Lupetti, Lupatti, Lupini, Luperini y Lupone.