Los autores coinciden en que este apellido deriva del nombre Lupo, que prolonga en parte el cognomen latino tardoimperial Lupus (del latín lupus: "lobo") y en parte se reformó en el alto Medievo a partir del término romance lupo. Su consolidación se vio favorecida por el prestigio de los correspondientes nombres germánicos en Wolf- (del germánico *wulfa-, alemán Wolf: "lobo") y del longobardo Lupo Lupone.

E. De Felice señala que tanto el nombre como el apellido están documentados desde el alto Medievo, especialmente en el norte de Italia, donde aparecen variantes dialectales como luv, luvu, lól, lóvo, lòuv, luvòt y lovàt, entre otras.

E. Rossoni amplía el panorama e indica que el apellido Lupi está muy difundido en todo el centro-norte de Italia, mientras que Lupo es panitaliano. Señala también que Lupini presenta dos zonas puntuales: una en la zona de Bergamo y otra en la zona de Perugia; y que Luppi tiene su núcleo principal en el área de Mantova, Modena y Bologna, con otra zona específica en Milano y Como. La forma Lupu, casi singular, parecería propia del área de Molise y Puglia.

Rossoni distingue además varios orígenes posibles: además del cognomen latino Lupus —la fuente más consistente—, señala la derivación de topónimos que contienen el término lupo o lupi, como San Lupo en la zona de Benevento, Morlupo en la zona de Roma, y Montelupo, presente tanto en la zona de Firenze como en la de Cuneo. También considera posible la derivación de apodos ligados a encuentros o circunstancias relacionadas con lobos.