Los autores coinciden en señalar que el apellido Pennisi tiene un origen ligado al topónimo Pennisi, nombre de una fracción del municipio de Acireale, en la provincia de Catania, Sicilia. E. De Felice lo formula de manera escueta, indicando que el apellido se formó a partir de ese topónimo ubicado en Sicilia oriental. F. Miranda amplía esta información al precisar que dicha fracción se asienta sobre un territorio que antiguamente estuvo ocupado por el bosque de Aci.

Miranda agrega además una segunda línea de interpretación: Pennisi funcionaría como apellido étnico derivado del topónimo Penna, con el sentido de "proveniente de Penna", topónimo compartido por varias localidades italianas, entre ellas Penna in Teverina en la provincia de Terni, Monte Penna en la zona limítrofe entre Liguria y Emilia-Romagna, Monte Penna entre Umbria y Marche, Penna San Giovanni en la provincia de Macerata, y Penna Sant'Andrea en la provincia de Teramo.

Desde Ancestros Italianos se mencionan además dos etimologías no confirmadas: una que conecta el apellido con el latín penitus, con el sentido de "profundamente" o "internamente", y otra que lo vincula al griego penein, con el significado de "trabajar duro" o "esforzarse". La terminación en -i respondería a una práctica habitual en la Edad Media, por la cual los apellidos se pluralizaban para designar a una familia en su conjunto.

El apellido se concentra principalmente en Sicilia, con presencia especialmente destacada en la provincia de Catania. Miranda señala que también aparece, con menor densidad, en regiones como Lombardia, Lazio, Liguria, Piemonte, Calabria, Toscana, Emilia-Romagna, Puglia y Veneto. La variante Pennise, según Ancestros Italianos, es muy poco frecuente y probablemente resultado de errores de transcripción.