Según las fuentes citadas más abajo, el apellido Santi deriva del nombre de tradición y devoción cristiana Santo (femenino Santa), que continúa el nombre personal latino de época imperial Sanctus (femenino Sancta), de sanctus: "sagrado, venerado; santo". En parte, Santi puede interpretarse también como hipocorístico aferético de Ognissanti, la festividad de "todos los santos".

E. De Felice señala que Santi predomina en el norte de Italia, donde es muy frecuente, mientras que la forma Santo es propia del sur. La forma apocopada Sant se da en el noreste. Los patronímicos con De son característicos del sur y el centro, aunque De Santi, las formas apocopadas y Santinato son propios del Veneto. Las formas Santillo, Santullo, Santise y los apellidos compuestos son propios del sur, con la excepción de Santoprete, que presenta alta frecuencia en la zona de Rieti.

La fuente Ancestros Italianos amplía esta visión con una descripción del grupo de apellidos derivados de la misma raíz. En el norte predominan Santi, Santini y Santinelli; en el centro se concentran Santini, Santarini, Santarelli y Santoni; en el sur destacan Santoro, De Santis, Santaniello, Santangelo y Santamaria. Santarossa es propio del Friuli y el Veneto; Santilli es frecuente en Abruzzo; Santarelli está muy difundido en Emilia-Romagna, Marche, Umbria, Lazio y Abruzzo. Los compuestos de base toponímica —como Santacroce, Santamaria, Santandrea y Santangelo— se extienden por el centro y el sur, con presencia también en las grandes ciudades del norte.

Esa misma fuente precisa que en las formas terminadas en -oli, como Santoli, el significado original era probablemente el de padrino de bautismo o confirmación, mientras que las terminadas en -oro, como Santoro, remiten a la festividad de Ognissanti. Se trata, en conjunto, de una familia de apellidos documentada en toda Italia, con distribución y frecuencia variables según la región.